评估能够调节人类免疫系统与癌细胞之间相互作用的新疗法，需要先进的临床前疗效试验平台。免疫人源化 NSGTM 及其衍生品系功能强大，可用于各种免疫肿瘤学候选药物的体内临床前药效检测。
您可以利用移植了人类免疫细胞的 NSGTM 及其衍生品系，设计出高度靶向的人类生物学特异性实验。JAX 科学家可以协助您选择适合您需求的平台。
通过激活免疫系统以对抗肿瘤是非常有前景的癌症治疗策略。为了推动这些新型疗法的开发，专门的临床前模型在检测疗效和提供转化相关数据方面至关重要。例如，共移植人类肿瘤和人类免疫细胞的 NSGTM (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ, JAX 品系货号 005557) 以及其 衍生品系 提供了一个强大的可以研究人类特异性免疫调节效应的临床前平台。
JAX 研究人员最近利用 PD-1 抑制剂派姆单抗证实了这种疗法的有效性。 这一疗法可以抑制共移植了 CD34+ 造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC) 和肺、肉瘤、膀胱、乳腺癌PDX 或乳腺癌细胞系的人源化 NSGTM 小鼠体内的肿瘤生长 (Wang et al., 2018)。对派姆单抗的响应因 HSC 供体不同而存在差异，凸显了在此类研究中使用多种 HSC 供体的重要性 (Wang et al., 2018)。 另一项实验中，在共同移植人黑色素瘤细胞系 SK-MEL-5 和 CD34+ HSC的 NSGTM 小鼠中，针对共刺激分子 GITR 的抗体疗法抑制了肿瘤生长，减少了肿瘤内调节 T 细胞的数量，同时增加了活化 CD8+ T 细胞的数量，这与同源模型系统中观察到的情况一致 (Mahne et al., 2017)。
人源化 NSGTM 还被证明可用于评估嵌合抗原受体 T 细胞 (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) 和双特异性 T 细胞衔接体 (bi-specific T cell engagers, BiTE) 两种免疫疗法的抗肿瘤 T 细胞活性。在 Jin 等人的研究中，他们对 CD70 CAR-T 细胞进行修饰，使其表达 IL-8 受体以增强肿瘤内 T 细胞的迁移，因为该趋化因子在肿瘤组织中表达增加并且可受辐射刺激。在局部放疗后，这些 CAR-T 被输入携带 U87胶质瘤细胞、PANC-1 胰腺肿瘤细胞或 SK-OV-3 卵巢肿瘤细胞的 NRG (NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1Wjl/SzJ JAX 品系货号 007799) 或 NSG-B2m (NOD.Cg-B2mtm1Unc Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ, JAX 品系货号 010636) 小鼠体内 (Jin et al., 2019)。在被治疗的小鼠中，肿瘤内 CAR-T 的迁移增加，肿瘤负担减轻 (Jin et al., 2019)。
另一项研究中，在植入已知表达细胞内肿瘤标记物 WT1 的血液癌 NSGTM 小鼠身上评估了 BiTE 的疗效，该肿瘤表面在 MHC I 类分子 HLA-A2 背景下表达肿瘤标志物表位 (Dao et al., 2017)。 Dao 及其同事证实了针对肿瘤 WT1 和人 T 细胞 CD3 的 BiTE 免疫疗法的有效性。 有趣的是，作者开发并使用了 EB病毒 (Epstein Barr Virus，EBV) 特异性人类 T 细胞群，以预防移植物抗宿主病 (Graft versus Host Disease, GvHD) 相关的并发症 (Dao et al., 2015)。
JAX 现在提供了一种简化的方法，可以在这些类型的研究中使用人类 PBMC 时避免急性 GvHD。 在小鼠 MHC I 和 MHC II中携带无效突变的 NSGTM 衍生品系 (NOD.Cg-Prkdcscid H2-Ab1em1Mvw H2-K1tm1Bpe H2-D1tm1Bpe Il2rgtm1Wjl/SzJ, JAX 品系货号 025216) 能显著延缓和减轻人类 PBMC 移植后的 GvHD (Brehm et al., 2019)。由于研究窗口期更长、并发症更少，该平台在需要成熟人类 T 细胞的免疫肿瘤学研究中具有明显的优势。由于研究可持续时间更长、结果更清晰，该模型系统可以用于临床前 CAR-T 疗效研究。
杰克森实验室体内药效服务部门提供使用 CD34+ HSC 和 PBMC 人源化 NSGTM 和 NSGTM 衍生品系的肿瘤学疗效检测服务，此外还可提供可即刻使用的人源化小鼠现货，以推动您的研究和发现。 联系我们，告诉我们您对候选 CAR-T 和 BiTE 疗法的临床前试验需求！
参考文献
Brehm, M.A., Kenney, L.L., Wiles, M.V., Low, B.E., Tisch, R.M., Burzenski, L., Mueller, C., Greiner, D.L., Shultz, L.D., 2019. Lack of acute xenogeneic graft- versus-host disease, but retention of T-cell function following engraftment of human peripheral blood mononuclear cells in NSG mice deficient in MHC class I and II expression. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 33, 3137–3151. https://doi.org/10.1096/fj.201800636R
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Dao, T., Pankov, D., Scott, A., Korontsvit, T., Zakhaleva, V., Xu, Y., Xiang, J., Yan, S., de Morais Guerreiro, M.D., Veomett, N., Dubrovsky, L., Curcio, M., Doubrovina, E., Ponomarev, V., Liu, C., O’Reilly, R.J., Scheinberg, D.A., 2015. Therapeutic bispecific T-cell engager antibody targeting the intracellular oncoprotein WT1. Nat. Biotechnol. 33, 1079–1086. https://doi.org/10.1038/nbt.3349
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