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B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ
品系货号：014565 ｜ 通用名称：FcRn-/- hFcRn (32) Tg, hFcRn Tg32, Tg32
又名：FcRn-/- hFcRn (32) T
摘要
Tg32 小鼠(也称为 hFcRn Tg32或者FcRn-/- hFcRn 首建鼠系32 Tg)携带一个小鼠Fcgrt (Fc 受体, IgG, a链转运体) 基因敲除突变以及一个在人自身启动子(hTg32)控制下表达人FCGRT基因的转基因 . 可用于人免疫球蛋白G(IgG)以及Fc段疗法的药代动力学和药效学评估，纯合子Tg32小鼠拥有最高，与人类最相似的人源IgG保障性，同时也是需要最大半衰期数据时的最佳模型。
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品系特点
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同源的
靶向突变
转基因
品系捐赠者 Derry Roopenian, 杰克森实验室
原始参考文献
当使用FcRn-/- hFcRn (32) Tg, hFcRn Tg32, Tg32小鼠发表文献时，请引用原始文献，并在材料方法中提供该品系货号: 014565
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正在开发抗体疗法的研究人员面临着一些挑战，包括评估半衰期、选择有效的突变以及确定临床试验的剂量。IgG延长半衰期的机制在于IgG与新生儿Fc受体（FcRn）之间的相互作用，该受体由Fcgrt、Fc受体、IgG、α链转运体编码（Roopenian et al., 2003; Challa et al., 2014）。标准的啮齿动物模型存在小鼠和大鼠FcRn不能以与人类FcRn相同的亲和力结合人类IgG的问题，导致半衰期数据不准确（Ober et al., 2001）。
Tg32（品系号014565）和Tg276（品系号004919）是人源化小鼠模型，可用于预测IgG抗体在人体内的药代动力学（PK），其准确度与非人灵长类动物（NHP）相当。除了在自身启动子（品系号014565）控制下或在更广泛表达的CAG启动子（人巨细胞病毒（CMV）增强子与鸡β-肌动蛋白融合；品系号004919）控制下表达人FCGRT基因的转基因外，二者均携带小鼠Fcgrt基因（品系号003982）的敲除突变。每一个品系都有其独特的属性和最佳应用。
Tg32小鼠（也称为hFcRn Tg32或FcRn-/-hFcRn首建鼠系 32 Tg；品系号014565）表达来自人类启动子的人类FCGRT转基因，具有最高、最类似人类的人源化IgG保障性，同时也是需要最大半衰期数据时的最佳模型。整合在小鼠2号染色体上的转基因显示了一种生理性人类FCGRT表达模式（Latvala et al., 2017）。小鼠之间的实验差异最小，每次研究只需少量动物。使用该模型和人类PK预测异速缩放（Betts et al.，2018），临床医生可以估计达到治疗血清浓度的最小剂量，减少临床试验期间剂量递增治疗的潜在危险。Avery等人，2016年的报道表明，与非人灵长类动物相比，纯合子小鼠的单克隆抗体清除率与人体药代动力学的相关性更好。在该品系中，血清白蛋白水平略高于C57BL/6J小鼠，而小鼠IgG水平较低，这是由于人FCGRT的物种特异性活性所致。
携带Tg32转基因的免疫缺陷FCGRT人源化模型也可用于评估具有潜在免疫原性或涉及异种移植物的基于Fc段的疗法-参见B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Prkdcscid Tg（FCGRT）32Dcr/DcrJ（品系号018441）和NOD.Cg-Fcgrttm1Dcr Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg（FCGRT）32Dcr/J（品系号028615）。
Tg276小鼠（品系号004919）表达来自广泛表达的CAG启动子（与鸡β-肌动蛋白融合的人巨细胞病毒（CMV）增强子）的人FCGRT转基因。血浆白蛋白水平与野生型小鼠相似，但由于人FCGRT的物种特异性原因，血清IgG水平仍然较低。这些小鼠最适合在在体Tg276模型中检测抗体持久性的细微差异，因为它能够在几个候选分子的半衰期中进行细微区分。与半合子相比，纯合子的IgG半衰期更长。Petkova等人，2006年证明Tg32半合子（品系号014565）的抗体半衰期与Tg276（品系号004919）纯合子的抗体半衰期相当。
品系建立
该敲除/转基因小鼠是在Derry Roopenian博士的实验室（来自杰克森实验室）中通过将Fcgrttm1Dcr突变小鼠与Tg（FCGRT）32Dcr转基因小鼠（C57BL / 6J同源遗传背景）杂交而产生的。将这些双突变小鼠与C57BL / 6J回交11代，然后再转移至杰克森实验室小鼠资源库。
为了构建FcRn α链敲除小鼠（Fcgrttm1Dcr; 另参考品系号003982 ），靶向载体设计时用PGK-Neor结构来替换7号染色体上的Fc受体，IgG，a链转运体基因（Fcgrt）的1588个核苷酸片段（编码5'转录起始位点的启动子，外显子1，内含子2，以及大部分外显子2）。将载体电转入来自129 / SvJ的ESV / J-1182胚胎干细胞（ES）中。将正确靶标的ES细胞注射到受体囊胚中。将所得的嵌合小鼠与C57BL / 6J小鼠杂交。
为了构建hFcRn 首建鼠系为32的转基因小鼠，将包含完整FCGRT基因（大约11kb加上10kb的5'和3'侧翼序列）的33-Kb粘粒克隆显微注射到C57BL / 6J小鼠受精卵中。
参考文献
精选参考文献
当使用FcRn-/- hFcRn (32) Tg, hFcRn Tg32, Tg32小鼠发表文献时，请引用原始文献，并在材料方法中提供该品系货号: 014565
2018
Linear pharmacokinetic parameters for monoclonal antibodies are similar within a species and across different pharmacological targets: A comparison between human, cynomolgus monkey and hFcRn Tg32 transgenic mouse using a population-modeling approach.
Betts A , et al.
2016
Utility of a human FcRn transgenic mouse model in drug discovery for early assessment and prediction of human pharmacokinetics of monoclonal antibodies.
Avery LB , et al.
2010
Human FcRn transgenic mice for pharmacokinetic evaluation of therapeutic antibodies.
Roopenian DC , et al.
健康报告 屏障设施级别描述 >
育种须知 更多繁育和饲养支持 >
当维持活体种群时，可将 Fcgrttm1Dcr 等位基因纯合子与 Tg(FCGRT)32Dcr 转基因纯合子小鼠一起繁育。
繁育策略
参见“育种须知”
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014565
FcRn-/- hFcRn (32) Tg, hFcRn Tg32, Tg32
免疫
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精选参考文献当使用FcRn-/- hFcRn (32) Tg, hFcRn Tg32, Tg32小鼠发表文献时，请引用原始文献，并在材料方法中提供该品系货号: 014565
2018Linear pharmacokinetic parameters for monoclonal antibodies are similar within a species and across different pharmacological targets: A comparison between human, cynomolgus monkey and hFcRn Tg32 transgenic mouse using a population-modeling approach.
Betts A , et al.
2016Utility of a human FcRn transgenic mouse model in drug discovery for early assessment and prediction of human pharmacokinetics of monoclonal antibodies.
Avery LB , et al.
2010Human FcRn transgenic mice for pharmacokinetic evaluation of therapeutic antibodies.
Roopenian DC , et al.
2006Enhanced half-life of genetically engineered human IgG1 antibodies in a humanized FcRn mouse model: potential application in humorally mediated autoimmune disease.
Petkova SB , et al. -
其它参考文献
None
